- 소염진통제 디클로페낙, 피부 투여 시 극미량과 실제 치료 용량 흡수율 분석

- 극미량의 흡수율도 측정 가능한 가속질량분석기의 고감도 분석 민감도 입증

- 한국원자력의학원-오스트리아 비엔나 의과대학 공동 임상연구 성과 발표

□ 한국원자력의학원(원장 이진경)은 오스트리아 비엔나 의과대학과 공동으로 피부에 바르는 소염진통제 디클로페낙*을 대상으로 가속질량분석기(AMS)를 활용하여 피부조직과 전신의 약물 흡수율을 분석한 임상연구 결과를 발표했다.

* 디클로페낙: 관절염, 타박상, 근육통 등의 치료에 널리 사용되는 비스테로이드성 소염진통제로, 통증 완화와 염증 억제에 효과적인 약물임

□ 피부에 직접 바르는 국소 약물은 피부조직에만 약리학적 효과를 나타내고 전신 흡수는 최소화하는 것을 목표로 임상시험이 수행된다. 피부조직에 흡수된 약물농도를 측정하기 위한 기존 임상기법들은 피부조직을 직접 채취해 피험자의 부담이 크고 정확도가 떨어지는 한계가 있으며, 전신에 흡수된 약물농도 측정의 경우 약물의 혈중 농도가 매우 낮고 미량이기 때문에 고감도 분석기법이 필요하다.

□ 가속질량분석기(AMS, Accelerator Mass Spectrometry)는 사람에게 해가 없는 초극미량의 방사성동위원소 탄소-14(14C)가 포함된 신약후보물질을 인체에 주입하고 혈액이나 소변, 대변의 탄소-14를 측정해 신약후보물질의 인체 내 흡수, 분포, 대사, 배설 등을 정밀하게 분석하는 첨단 임상시험 기법에 활용된다. 제약 선진국에서는 탄소-14를 이용한 신약개발 임상시험이 이미 필수적인 요소로 활용도가 높으며, 국내에서는 지난 2019년 한국원자력의학원이 국가RI신약센터를 개소해 탄소-14를 이용한 신약개발 지원 서비스를 하고 있다.

□ 이번 공동연구는 오스트리아 비엔나 의과대학에서 임상연구를 진행하고, 한국원자력의학원은 가속질량분석기로 시료 분석을 수행했다. 연구팀은 8명의 건강한 성인을 대상으로 탄소-14를 표지한 디클로페낙을 극미량과 실제 치료용량으로 나눠 피부에 투여하고, 미세투석법*으로 채취한 피부조직액(피부조직 약물 흡수율 측정)과 정맥에서 채취한 혈액(전신 약물 흡수율 측정)의 탄소-14 농도를 가속질량분석기로 비교 분석했다.

○ 먼저 탄소-14를 표지한 디클로페낙 62마이크로그램(μg)을 피부에 극미량 투여 후 피부조직과 전신 흡수율을 측정하고, 이어 탄소-14를 표지한 디클로페낙 51마이크로그램(μg)과 표지하지 않은 일반 디클로페낙 120밀리그램(mg)을 병용한 실제 치료용량을 피부에 투여 후 피부조직과 전신의 약물 흡수율을 측정했다.

- 피부조직 약물 흡수율을 측정하기 위해 미세투석법으로 24시간 동안 지방 조직에서 피부조직액을 채취해 가속질량분석기로 분석한 결과, 피부조직액의 총 탄소-14 농도는 극미량 투여 시 평균 0.086pg/mL였고, 실제 치료용량 투여 시 평균 0.048pg/mL로 나타났으나, 피험자 간 변동성이 커 극미량과 실제 치료용량 투여 시 피부조직 약물 흡수율은 통계적 유의성이 없음을 확인했다.

- 전신 약물 흡수율을 측정하기 위해 24시간 동안 정맥에서 채취한 혈액을 분석한 결과, 혈액의 총 탄소-14 농도는 극미량 투여시 평균 1.65pg/mL였고, 실제 치료용량 투여 시 평균 0.43pg/mL로 나타나, 실제 치료용량 보다 극미량 투여 시 전신 흡수율이 평균 3.84배 높은 것을 확인했다.

○ 연구팀은 피부조직 미세투석액 분석과정에서 0.029피코그램 퍼 밀리리터(pg/mL)까지 탄소-14 측정이 가능한 가속질량분석기의 정량한계**를 확인했으며, 이를 통해 약제에 표지된 극미량의 탄소까지 검출 가능한 가속질량분석기의 탁월한 분석 민감도를 입증했다.

※ 단위

- 마이크로그램(μg): 100만 분의 1그램, 1μg=0.000001g

- 피코그램 퍼 밀리리터(pg/ml): 1조 분의 1그램, 1pg=0.000000000001g

* 미세투석법: 작고 반투과성인 탐침을 진피층에 삽입하여 조직액의 약물 농도를 실시간으로 측정하는 기법

** 정량한계: 정해진 정확도와 정밀도 기준을 만족하면서 분석 대상 물질을 신뢰성 있게 측정할 수 있는 가장 낮은 농도의 수준을 말함

□ 본 연구는 ‘약물대사 및 약동학 분야 국제 학술지(Drug Metabolism and Disposition)’ 2025년 7월 1일자에 게재됐다.

- 논문명: Evaluation of dose-linearity in the systemic availability and pharmacokinetics of topically administered diclofenac: a 14C-microdosing study in healthy volunteers’

- 저자정보: Severin Mairinger(제1저자, 비엔나 의대), 권미혜(한국원자력의학원), 송진호(한국원자력의학원, 공동교신저자), Oliver Langer(비엔나 의대, 공동교신저자)

□ 연구팀은 "이번 국제 공동 연구는 한국원자력의학원이 보유한 우수한 가속질량분석 기술과 비엔나 의대의 임상 연구 역량이 시너지를 이룬 좋은 협력 사례“라며, ”다양한 약물 연구에 가속질량분석기가 폭넓게 활용되어 국내 신약 개발연구에 박차를 가해 환자들이 치료 혜택을 빨리 누릴 수 있기를 바란다“고 말했다.

□ 이번 연구는 과학기술정보통신부에서 지원하는 ‘RI 융복합 첨단 선도기술 기반 신약개발 지원 및 운영’ 사업과 오스트리아 비엔나 의과대학 임상약리학과 내부 연구비의 지원으로 수행됐다.

<붙임>

☐ 연구의 필요성

○ 극미량의 약물농도, 특히 피부와 같은 특정 조직 내 약물 농도를 정밀 측정하기 위해 고도의 민감도를 가진 분석기술이 요구되어왔다.

☐ 연구내용

○ 본 연구에서는 가속질량분석기(AMS)와 미세투석법을 결합하여 국소 마이크로도즈(미량) 투여 후 피부 조직 내 극미량의 약물농도를 성공정으로 정량화 할 수 있음을 밝혔다.

☐ 기대효과

○ 신약개발 초기 단계 정밀한 약물동태 및 합리적 의사 결정 지원

○ 국소 약물의 개발전략 수립 및 규제과학 발전에 기여

□ 피부로 투여된 탄소-14-디클로페낙은 전신 흡수율이 마이크로도즈(미량) 투여 시 실제 치료 용량 투여 시 보다 약 3.84배 유의하게 높아 용량간 비선형성이 관찰되었다.

□ 극미량의 탄소-14 표지 약물을 분석하기 위해 구축된 한국원자력의학원 가속질량분석기(AMS)

<송진호, 공동교신저자>

☐ 인적사항

○ 소 속 : 한국원자력의학원 약물평가팀

○ 전 화 : 02-970-8918

☐ 경력사항

○ 2017∼현 재 한국원자력의학원 선임연구원

☐ 전문분야 정보

○ 물리학 (이온가속기, 방사성탄소를 이용한 약동학 평가)

▲ (좌측부터) 약물평가팀 송진호 박사·최민선 박사·권미혜 박사, 신약개발지원부 이용진 부장